新生儿持续性肺动脉高压综合症怎么治?

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原发性肺动脉高压症是一种原因不明,以自发性肺动脉压进行性升高为特征,常伴右室肥大和右心功能不全表现的心血管疾病。基本病变为肺小动脉的硬化、狭窄、栓塞或丛状变。青壮年起病,常呈进行性加重。此病可采用PPHN的治疗,其包括人工呼吸机高通气、碱性药物应用血管扩张药应用表面活性物质替代、高频通气、一氧化氮(NO)吸入及体外膜氧合(ECMO)高通气与碱性药物应用都为了使血pH值升高肺血管扩张但研究显示两者的临床效果是有差异的高通气似对氧合改善及预后更有利。具体治疗如下。

一、人工呼吸机治疗

1、高通气治疗:建议用轻度的高通气治疗将PaO2维持在大于80mmHg,PaCO2 30~35mmHg当病人经12~48h趋于稳定后可将氧饱和度维持在>90%,为尽量减少肺气压伤此时可允许PaCO2稍升高

2、无肺实质性疾病:如病人无明显肺实质性疾病时,呼吸频率可设置于60~80次/min吸气峰压力25cmH2O左右呼气末正压2~4cmH2O,吸气时间0.2~0.4s;呼吸机流量20~30L/min

3、有肺实质性疾病时:当有肺实质性疾病可用较低的呼吸机频率较长的吸气时间呼气末正压可设置为4~6cmH2O如氧合改善不理想时可试用高频呼吸机治疗

二、纠正酸中毒及碱化血液

可通过高通气改善外周循环及使用碳酸氢钠方法,使血pH值增高达7.45~7.55

三、维持体循环压力

1、维持正常血压:当有容量丢失或因血管扩张药应用后血压降低时,可用5%的人血白蛋白血浆或输血

2、使用正性肌力药物:可用多巴胺2~10µg/(kg·min)及(或)多巴酚丁胺2~10µg/(kg·min)。

四、药物降低肺动脉压力

PPHN可由肺血管发育不良、发育不全或功能性适应不良所致药物治疗目的是使肺血管平滑肌舒张血管扩张,但不同病因所致的PPHN对药物有不同的反应。扩血管药物往往不能选择性扩张肺动脉,其临床疗效常有限。NO吸入的开展使ECMO的应用减少病人住院时间减少,但对总死亡率下降还不够明显。NO吸入需投入的费用也是应考虑的问题因此有必要对在这个“NO时代”被遗忘的药物治疗做重新考虑可试用:

1、硫酸镁:能拮抗Ca2+进入平滑肌细胞;影响前列腺素的代谢;抑制儿茶酚胺的释放;降低平滑肌对缩血管药物的反应硫酸镁剂量:负荷量为200mg/kg,20min静脉滴入;维持量为20~150mg/(kg·h),持续静脉滴注可连续应用1~3天,但需监测血钙和血压。有效血镁浓度为3.5~5.5mmol/L

2、妥拉唑林:1~2mg/kg静脉注射10min注完;维持量为0.2~2mg/(kg·h)。因妥拉唑林有胃肠道出血、体循环低血压等不良反应已较少用于PPHN。

3、前列腺素与依前列醇(前列环素):PPHN病人在前毛细血管存在前列环素合成酶缺乏,依前列醇(前列环素)能增加牵张引起的肺表面活性物质的分泌;在低氧时依前列醇(PGI2)对降低肺血管阻力尤其重要;近年来证实气管内应用依前列醇(PGI2)能选择性降低肺血管阻力;依前列醇(PGI2)与磷酸二酯酶5抑制剂联合应用有协同作用。临床应用:

3a、前列腺素E1:常用维持量为0.01~0.4µg/(kg·min)。

3b、依前列醇(前列环素):开始剂量为0.02µg/(kg·min)在4~12h内逐渐增加到 0.06µg/(kg·min),并维持;可用3~4天。

4、肺表面活性物质:成功的PPHN治疗取决于呼吸机应用时保持肺的最佳扩张状态。低肺容量引起间质的牵力下降继而肺泡萎陷FRC下降;而肺泡过度扩张引起肺泡血管受压因均一的肺扩张合适的V/Q对PPHN的治疗关系密切,肺表面活性物质应用能使肺泡均一扩张肺血管阻力下降而显示其疗效。

5、磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase inhibitor):NO引起的肺血管扩张在很大程度上取决于可溶性cGMP的增加。抑制鸟苷酸环化酶活性可阻断NO供体的作用提示该途径对NO发挥作用很重要。CGMP通过特异性磷酸二酯酶(PDE5)灭活。双嘧达莫(潘生丁)为磷酸二酯酶5抑制剂在动物实验中能降低肺血管阻力35%。扎普司特(敏喘宁)雾化吸入能显示选择性肺血管扩张作用PDE5与吸入NO有协同作用动物实验发现:吸入NO 6ppm加上扎普司特可增加肺血流88%

磷酸二酯酶5抑制剂用于预防反跳性肺血管痉挛:PPHN在治疗撤离时(尤其是NO应用停止后)可出现反跳性肺血管痉挛及肺动脉高压,表现为肺动脉压增加40%,使用磷酸二酯酶5抑制剂可显著减少反跳。该治疗方法的临床应用前景有待进一步观察

五、保持患儿镇静

1、吗啡:每次0.1~0.3mg/kg或以0.1mg/(kg·h)维持;或用芬太尼3~8µg/(kg·h)维持。

2、肌松剂:必要时用肌松剂如泮库溴铵(潘可罗宁)每次0.1mg/kg维持量为0.04~0.1mg/kg每1~4小时1次

六、一氧化氮吸入(Inhaled Nitric Oxide,iNO)

一氧化氮(nitric oxide,NO)是血管平滑肌张力的主要调节因子,已证实它就是内皮衍生舒张因子(EDRF)。NO通过与鸟苷酸环化酶的血红素组分结合,激活鸟苷酸环化酶,使cGMP产生增加,后者可能通过抑制细胞内钙激活的机制,使血管平滑肌舒张。当NO以气体形式经呼吸道吸入后能舒张肺血管平滑肌而进入血液之NO很快被灭活,使体循环血管不受影响。NO与血红素铁有高度亲和力,结合后形成亚硝酰基血红蛋白(NOHb)后者被氧化成高铁血红蛋白高铁血红蛋白被进一步还原成硝酸盐(nitrate)及亚硝酸盐(nitrite)通过尿液少量通过唾液和肠道排泄。由于NO在血管内的快速灭活,它对体循环不产生作用这是目前惟一的高度选择性的肺血管扩张药与传统的扩血管药物不同。

在20世纪90年代初Roborts和Kinsella分别报道将NO吸入用于PPHN。患儿在常规治疗包括高氧、高通气碱性药物,提高体循环压等措施后低氧血症仍明显,或需很高的呼吸机参数才能维持时,可采用NO吸入治疗。对PPHN病人早期应用NO吸入能使氧合改善并能持续24h,使该病需要用体外膜肺(ECMO)的机会显著减少我们曾对窒息后发生PPHN的患儿进行了NO吸入治疗患儿在吸入NO 5min后血氧饱和度上升达11%~29%氧合改善而心输出量、心率及血压无显著变化;吸入12~24h后氧合指标持续稳定

虽然NO吸入有一定的剂量效应关系一般在吸入浓度大于80ppm时效应增加不明显而相应的毒副作用明显增加。NO吸入的常用浓度为20~80ppm其确切的剂量需根据疾病的性质,及病人吸入后的反应而定动物低氧性肺动脉高压模型观察吸入2

4、

6、10和20ppm NO时的反应发现2ppm NO吸入即有肺动脉压显著降低考虑到NO及NO2的潜在毒性作用应尽可能用较小的剂量以达到临床所需的目的临床对PPHN的常用剂量为20ppm,可在吸入后4h改为6ppm维持并可以此低浓度维持至24h或数天至数十天对于NO有依赖者,可用较低浓度如1~2ppm维持最终撤离。

应持续监测吸入气NO和NO2浓度,间歇测定血高铁血红蛋白的浓度(可每12小时测1次),使其水平不超过7%;早产儿应用iNO后应密切观察,注意出血倾向。

尽管没有统一的NO撤离方式一般在PPHN患儿血氧改善右向左分流消失,吸入氧浓度降为0.4~0.45,平均气道压力小于10cmH2O时,可考虑开始撤离NO在吸入浓度较高时,可每4小时降NO 5ppm,而此时吸入氧浓度不变在撤离时要监测动脉血气心率血压及氧饱和度。如病人能耐受逐渐将NO撤离在撤离时如氧饱和度下降超过10%或其值低于85%NO应再增加5ppm,在30min后可考虑再次撤离也可在开始吸入浓度即为20ppm,4h后直接降为6ppm维持至24h再撤离,该方法对多数PPHN病人也能取得较好的临床效果

NO吸入后患儿可即刻出现血氧改善,也可缓慢的变化一般将氧合指数在NO吸入后60min下降至少10或PaO2/FiO2改善>30%称为对NO有反应也有将有反应能维持24h以上,称为持续有效;有效反应不能持续24h称为短暂有效;如NO吸入后氧合指数下降小于25%或吸入氧浓度下降小于0.1,称为无效其反应性不同取决于肺部疾病、心脏功能,及体循环血流动力学在病理生理中所起的不同作用。临床上病人在NO吸入后可出现下列反应:①吸入后氧合改善并能持续;②吸入后氧合改善,但不能持续;③吸入后氧合改善并能持续但产生对N0吸入的依赖;④吸入后氧合无改善或者恶化。

吸入NO疗效差的可能原因有:①低氧不伴有肺动脉高压;②有先天性心血管畸形而未被发现如完全性肺静脉异位引流、主动脉缩窄肺毛细血管发育不良等;③败血症引起的心功能不全伴左心房室及肺静脉舒张末压增高;④存在严重的肺实质性疾病,吸入NO有时反而使氧合恶化;⑤严重肺发育不良;⑥血管平滑肌反应性改变。

七、吸入NO加高频通气治疗

吸入NO加高频振荡通气治疗(HFOV),理想的NO吸入疗效取决于肺泡的有效通气,高频振荡通气治疗能使肺泡充分均一扩张以及能募集更多的扩张肺泡使NO吸入发挥更好的作用吸入NO对PPHN的疗效,决定于肺部原发病的性质。当用常规呼吸机加吸入NO或单用HFOV通气失败者,联合HFOV通气加NO吸入后疗效可显著提高尤其对严重肺实质疾病所致的PPHN因经HFOV通气后肺容量持续稳定,可加强肺严重病变区域NO的递送。

八、对抑制PPHN肺血管结构变化的潜在疗法

PPHN病人肺血管平滑肌过度增生,肺血管细胞外间质增加使肺在生后不能进行正常的重塑(remodeling)一些药物对上述过程有潜在的治疗作用。

1、产前应用地塞米松:能抑制肌化肺泡动脉的数量及中层肌厚度。

2、长期产前应用雌二醇:能抑制实验动物肺血管中层肌厚度

3、产后NO吸入:能防止新的肌化减少异常的重塑(remodeling)。

4、丝氨酸弹力酶抑制剂:近来,采用丝氨酸弹力酶抑制剂(M249314,ZD0892)能逆转实验动物的严重肺血管疾病。

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